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抗体是一类能与抗原特异性结合的免疫球蛋白,作为免疫系统中的重要组成部分,在许多疾病的预防和治疗中发挥着重要作用。抗体治疗的最早应用可以追溯到中国人接种“人痘”预防天花的记载算起,国际上一般公认的人痘接种术最早起源于中国公元10世纪,但据中国的一些史书记载,种痘的兴起更早,始于唐朝。而直到 1986 年 FDA 批准了第一个治疗性单克隆抗体OKT3,并随着抗体技术的发展及其本身的高特异性、高靶向性、治疗效果显著等优势而发展迅速。抗体类药物被广泛用于治疗各种包括癌症、自身免疫、代谢和传染病等疾病。

第一个治疗性单克隆抗体由于受当时的技术限制,生产的是鼠源性的单克隆抗体,虽然其具有广阔的应用前景,但由于恒定区可被人体免疫系统识别而产生免疫副反应,诱发人抗鼠抗体反应(HAMA),鼠源单抗的应用有诸多限制,因此单克隆抗体经历了一段鼠源—鼠源人源嵌合体—全人源化改造的历程。通过DNA重组技术和蛋白质工程技术,将抗体进行人源化改造,从而减少鼠源性抗体在临床应用上的种种限制。抗体人源化是消除或降低这些抗体免疫原性的有效途径,是重组抗体生产制备研究的重要组成部分,也是抗体药研制的重要方向。

图1. 抗体类型及结构示意图


人源化抗体技术以人鼠嵌合抗体为基础继续进行改造,鼠源序列进一步减少,从而减少HAMA的发生。抗体的可变区包含3个互补决定区(CDR)和4个框架区(FR),人源化抗体通过抗体重构、框架区重构等技术来达到减少鼠源序列的目的,通常有以下几种方式:

◆  CDR移植(抗体重构)

利用基因工程技术,将人抗体可变区(V) 中互补性决定区(CDR)AA序列改换成鼠源单抗CDR序列,重构成既具有鼠源性单抗的特异性又保持抗体亲和力的人源化抗体,可以最大限度地降低鼠单抗的异源性。目前该方法是单抗人源化过程中最常用的方法。

◆   特异性决定残基(SDR)移植

通过CDR移植获得的人源化抗体仍可能在患者中引发免疫性抗独特型(anti-Id)反应。为了最大限度地减少抗V区免疫反应,可以通过仅将CDR序列中抗原结合活性所必需的特异性决定残基(SDR)移植到人源抗体框架区上来实现抗体人源化。SDR移植的方法更进一步地提升了抗体人源化程度,并尽可能地减少了鼠源CDR中效应T细胞表位的数量,从而将抗体可变区潜在的免疫原性风险做到最小化。

◆   框架区重构

在CDR移植过程中,对FR进行的筛选选择与鼠源抗体序列最相似的人FR基因序列使该抗体具有更高的活性。FR的修饰包括表面重塑与糖基化修饰两方面:表面重塑即将鼠源抗体FR表面氨基酸残基进行人源化,而这些氨基酸残基在免疫应答中并不能起到重要作用;糖基化修饰即改变原有的糖基化位点,从而使抗体的作用效力更高。框架区重构可得到亲和活性明显提升的抗体,是重构抗体中经常用到的手段。

◆   其他

定向筛选或链替换抗体库技术,利用噬菌体展示的方法,将鼠源抗体重轻链V区结构域分别顺序或平行地替换为人源化的。

非人源抗体具有较强的免疫原性,可能会引起人体免疫反应,导致治疗的不良反应。而人源化抗体具有更低的免疫原性,更接近人体内天然的抗体,故可以提高药物的药效和安全性。人源化抗体为人类疾病的治疗提供了广阔的思路,并已经成功地用于治疗多种疾病,包括癌症、自身免疫性疾病和感染性疾病等。此外,人源化改造后的抗体也能更好地应用于临床细胞药物的研发。

同立海源CD3单抗

北京同立海源生物十余年专注细胞与基因治疗(CGT)上游核心试剂原料的研发生产。拥有哺乳动物细胞表达蛋白质工程平台,采用基因重组方法,将原有CD3单克隆抗体(OKT3)做人源化改造,在保持了OKT3单抗对T细胞激活能力的前提下,最大程度上消除了鼠源性抗体的免疫原性。


DMF备案号:038125

图1:CD3单抗纯度检测:HPLC纯度>95%

图2:CD3单抗纯度检测:SDS-PAGE

图3:CD3单抗结合活性>90%

图4:CD3单抗有效促进T细胞增殖

关于同立海源

北京同立海源生物科技有限公司,专注细胞和基因治疗(CGT)GMP级原料试剂研发及生产,为CGT用户提供产品与服务的整体解决方案。产品涉及细胞分选磁珠试剂、真核/原核重组蛋白、无血清培养基、细胞培养试剂盒等。

公司建有3200的研发实验室及GMP级洁净车间,包括细胞分选磁珠开发平台、真核与原核蛋白表达工程平台、无血清培养基开发平台,通过ISO13485和ISO9001双质量体系认证,部分产品已获美国FDA DMF备案。

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