01IL-18的发现
细胞因子是一大类对细胞间信号传递非常重要的蛋白质。它们由多种细胞产生，包括免疫细胞（如巨噬细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和肥大细胞等），以及内皮细胞、成纤维细胞和各种基质细胞等。细胞因子的释放将对周围细胞活动产生影响。细胞因子可分为白细胞介素、干扰素、生长因子、肿瘤坏死因子、趋化因子和集落刺激因子等。
历史上第一款被FDA批准的肿瘤免疫疗药物细胞因子为IFNα[1]。目前国内外已获批准的细胞因子类药物有IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-ε、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-2、IL-3等；处于临床试验阶段的细胞因子类药物有IL-1、IL-3、IL-4、IL-6、IL-11、M- CSF、SCF、TGF-β等。细胞因子补充和添加疗法，是通过各种途径使患者体内细胞因子水平增加，充分发挥细胞因子的生物学作用，从而抵御和治疗疾病。
1989年，研究人员从腹腔注射内毒素的小鼠血清中分离得到一种新的“IFN-γ诱导因子”，经过多年的研究，直到1995年从小鼠肝脏中成功克隆得到这种IFN-γ诱导因子，命名为白介素18（IL-18）[2]。
02
IL-18的生物学功能
白介素-18（IL-18，也称为干扰素-γ诱导因子），分别位于人类第11号染色体和小鼠第9号染色体上。IL-18分子是一种独特的可溶性蛋白，属于IL-1超家族，最早在库普弗细胞（驻留在肝脏中的巨噬细胞）中被发现，非造血细胞如肠上皮细胞、角质形成细胞和内皮细胞中也有IL-18生成。IL-18可以调节固有免疫和适应性免疫，其调节异常可能会导致自身免疫或炎症性疾病的发生。
IL-18蛋白分子模拟图
IL-18通过受体介导其作用，该受体属于IL-1R家族，由IL-18Rα链（IL-18R1，IL-1Rrp）和IL-18Rβ链（IL-18R辅助蛋白，IL-1RAcPL）组成，其中IL-18Rα 组成，该成分以低亲和力结合成熟的IL-18 和组成型表达的共受体 IL-18Rβ。IL-18与配体受体IL-18Rα 结合，诱导IL-18Rβ募集形成高亲和力的三聚体复合物，并通过Toll / Interleukin-1受体（TLR）域发出信号。该信号结构域可激活促炎程序和NF-κB途径的MyD88 衔接蛋白，将信号传输到细胞中。IL-18R在嗜碱性粒细胞、肥大细胞和CD4+NKT细胞中均有表达，所有这些细胞都会产生Th2细胞因子，如IL-4和IL-13，以响应IL-18的刺激。此外，上皮细胞和神经细胞等非免疫细胞也表达IL-18R，并参与细胞存活和分化。这些细胞中IL-18R表达的调节机制尚不清楚。
IL-18的活性可以被结合的细胞外白介素18结合蛋白（IL-18BP）抑制，可溶性 IL-18的亲和力高于IL-18Rα，因此可防止IL-18与IL-18受体结合。IL-37是另一个抑制IL-18作用的内源性因子，与IL-18 具有高度同源性，可以与IL-18Rα结合，然后与IL-18BP形成复合物，从而降低IL-18的活性。此外，IL-37与单一免疫球蛋白IL-1受体相关蛋白（SIGIRR）结合，也称为IL-1R8或TLR8，与IL-18Rα形成复合物并诱导抗炎反应。IL-37 /IL-18Rα/ IL-1R8复合物激活STAT3信号通路，降低NF-κB和AP-1激活并减少IFNγ的产生。因此，IL-37和IL-18具有相反的作用，IL-37可以调节IL-18的促炎作用。
IL-18介导的信号转导
03
IL-18的生理学作用
IL-18最初被发现是一种诱导Th1细胞产生IFN-γ的因子，但在IL-12存在的情况下，它也作用于非极化T细胞、NK细胞、NKT细胞、B细胞、DC细胞和巨噬细胞，刺激产生IFN-γ。此外，IL-18在不含IL-12但含有IL-2的情况下，可诱导CD4+ T细胞、NK细胞、甚至已建立的Th1细胞产生Th2细胞因子。IL-18联合IL-3可诱导肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生IL-4和IL-13。因此，IL-18既能刺激先天免疫，又能刺激获得性免疫。
值得一提的是，IL-18对NK细胞的调节作用也十分重要。NK细胞是三大淋巴细胞之一，无须抗原刺激即可介导抗肿瘤和抗病毒，既是天然免疫的主要承担者，又是获得性细胞免疫的核心调节细胞，与T细胞配合共同发挥体内抗肿瘤作用，其生物学功能受多种细胞因子的调节。IL-18可以促进NK细胞的增殖、活化、杀伤，是一种重要的NK细胞调节因子。在抗肿瘤方面，IL-18能促进NK细胞分泌lFN-γ。实验表明，IL-18能刺激NK细胞增殖、活化，但需要与其它细胞因子组成才能发挥较强的促增殖作用[3]。IL-18是NK的发育成熟和活化的必须细胞因子。
04
IL-18相关应用研究
2020年，《Nature》杂志发表了耶鲁大学Aaron Ring课题组以周挺博士为第一作者的研究文章：IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy，该研究首次报道了IL-18的天然假受体IL-18BP作为一种新的可溶性的免疫检查点抑制了IL-18的抗肿瘤功能，将IL-18改造成不结合假受体但保有信号传导功能的DR-18(decoy-resistant IL-18)，显示出良好的抗肿瘤效果[4]。
作为肿瘤免疫治疗药物的热门靶点，免疫检查点蛋白IL-18BP在维持免疫稳态、预防自身免疫疾病等方面发挥了重要作用。抑制免疫检查点，激活免疫细胞的肿瘤免疫应答，从而消灭肿瘤细胞，是肿瘤免疫治疗研发的重要方向。
2018年，澳大利亚昆士兰医学研究所的Mark J. Smyth教授在《Cancer Cell》上发表了题为“Dysregulated IL-18 Is a Key Driver of Immunosuppression and a Possible Therapeutic Target in the Multiple Myeloma Microenvironment”的研究论文。在多发性骨髓瘤肿瘤微环境中，炎症的产生可能与其邻近的正常骨髓细胞转化为MDSCs密切相关，而IL-18在这一过程中作为开启免疫抑制的开关，介导了多发性骨髓瘤免疫抑制微环境的形成。而且，IL-18与其他能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡的抗肿瘤药物的联合，对于增强抗肿瘤疗效具有可期的应用价值。研究成果表明，IL-18作为驱动免疫抑制的开关，有望成为多发性骨髓瘤的治疗靶点[5]。
05
总结
虽然IL-18已被发现有三十多年，但由其庞大而复杂的调节网络，针对IL-18的基础研究一直比较缓慢。近年来，随着科学技术的不断进步，人们对IL-18的研究有了突破性进展。虽然海内外目前尚无靶向IL-18的药物上市，但是葛兰素史克、诺华等国际巨头均有IL-18药物研发的在研管线。鉴于IL-18在固有免疫和适应性免疫中的双重刺激作用，我们毫不怀疑它未来的光明前程！
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参考文献：
[1] Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, et al. High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am. 2000 Feb;6 Suppl 1:S11-4. PMID: 10685652.
[2] Okamura H, Nagata K, Komatsu T, et al. A novel costimulatory factor for gamma interferon induction found in the livers of mice causes endotoxic shock. Infect Immun. 1995 Oct;63(10):3966-72. doi: 10.1128/iai.63.10.3966-3972.1995.
[3] Takeda K, Tsutsui H, Yoshimoto T, et al. Defective NK cell activity and Th1 response in IL-18-deficient mice. Immunity. 1998 Mar;8(3):383-90. doi: 10.1016/s1074-7613(00)80543-9.
[4] Zhou T, Damsky W, Weizman OE, et al. IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy. Nature. 2020 Jul;583(7817):609-614. doi: 10.1038/s41586-020-2422-6. Epub 2020 Jun 24.
[5] Nakamura K, Kassem S, Cleynen A, et al. Dysregulated IL-18 Is a Key Driver of Immunosuppression and a Possible Therapeutic Target in the Multiple Myeloma Microenvironment. Cancer Cell. 2018 Apr 9;33(4):634-648.e5. doi: 10.1016/j.ccell.2018.02.007.
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