重磅推荐 | 超高活性TGF-β1

    转化生长因子β1（TGF-β1）是一种多功能的细胞因子，属于转化生长因子β家族。TGF-β1是一个由112个氨基酸组成的多肽，通过二硫键连接形成一个二聚体。它在几乎所有细胞中都能合成，并且与TGFβRII结合。TGF-β1在细胞生长、分化、增殖和凋亡等过程中发挥着重要的调节作用。TGF-β1在多种生理和病理过程中都有参与，包括免疫调节、组织修复、肿瘤发展等。此外，因为TGF-β1可以促进细胞外基质的沉积导致组织硬化，其在纤维化疾病中的作用也受到广泛关注。

在IL-2存在的情况下，TGF-β1促进CD4+Treg细胞的功能分化和存活，维持免疫耐受，这种Treg细胞又被称为诱导性调节性T细胞（iTreg）。TGF-β1对于Treg细胞的稳态维持和保证Foxp3的稳定表达是必不可少的。活化的CD4+T细胞在不同细胞因子组合下培养，可以分化为高致病性的Th17（pTh17）细胞和低致病性的Th17（cTh17）细胞。cTh17和pTh17细胞具有不同的分子特征。TGF-β与IL-6/STST3、IL-21/STAT3联合信号通路通过促进转录因子RORyt和RORa的表达来促进Th17细胞的分化。

TGF-β1对T细胞的定向诱导作用还与其浓度有关。在低浓度下，TGF-β1通过促进IL-23R的表达，与IL-6和IL-21协同促进Th17的分化。在高浓度下，TGF-β1抑制Th17特征的表达，有利于iTreg分化。研究表明，肿瘤微环境中的TGF-β能促进T细胞向调节性T细胞方向分化，进而抑制CD8+ T细胞介导的对肿瘤细胞的杀伤作用，加速肿瘤细胞逃逸。

图1 TGF-β超家族信号控制Th17细胞的生物学功能。

TGF-β1能够刺激成纤维细胞的增殖和分化，调节组织修复和纤维化过程。同时促进成纤维细胞分泌大量的基质成分，如胶原蛋白和糖胺聚糖等，进而抑制胞外基质的降解，调节组织修复和纤维化过程。在一项研究中，使用10 ng/mL的TGF-β1持续刺激L929细胞，发现与空白对照组相比，TGF-β1组细胞增殖能力显著增高。

肌成纤维细胞是一类具有较强收缩能力和分泌细胞外基质能力的细胞，与组织纤维化的形成密切相关。TGF-β1能够诱导骨髓间充质干细胞（BMSCs）向肌成纤维细胞分化，通过产生活性氧（ROS）介导BMSCs向肌成纤维细胞分化。使用TGF-β1刺激前先对BMSCs预孵育DCFH-DA 15min，通过检测绿色荧光强度鉴定ROS的产生。实验结果发现，TGF-β1处理后的BMSCs中可以观察到大量荧光，即TGF-β1在BMSCs中引起大量ROS的产生。

图2 TGF-β1通过活性氧介导骨髓间充质干细胞向肌成纤维细胞分化。

破骨细胞是一种单核造血髓系细胞来源的多核巨细胞，具有骨吸收功能。在骨重塑过程中，骨吸收和骨形成保持动态平衡，称为骨平衡，骨平衡的破坏会导致类风湿关节炎和骨质疏松症等疾病的发生。TGF-β1具有支持破骨细胞形成和促进成骨细胞分化增殖的双重作用，TGF-β1与破骨细胞的产生和分化密切相关。一方面，TGF-β1能够直接作用于骨髓巨噬细胞，促进破骨细胞的形成；另一方面，它也能间接调节RANKL与护骨因子的平衡来影响破骨细胞的分化。另外，TGF-β1也可以抑制骨母细胞向成熟骨细胞的分化，在骨代谢调节中起重要作用。

TGF-β1可以诱导乳腺癌细胞向间充质细胞形态转化（EMT），上调干细胞标志物Oct4和间质细胞标志物N-cadherin的基因及蛋白表达水平，而下调上皮细胞标志物E-cadherin的基因及蛋白表达水平，增强侵袭转移能力。另一项研究，探索了TGF-β1在诱导人肺腺癌PC9细胞上皮-间质转化中的作用，发现TGF-β1可诱导PC9细胞向间质型细胞形态转化，并上调间质标记蛋白Fibronectin的表达及下调P-AKT的表达，证明了TGF-β1影响PI3K/AKT信号通道并诱导PC9细胞发生EMT。